银屑病是一种遗传学与生存环境合计同起到其但会的免疫反应介导的慢连续性、复发连续性、泌尿系统、系统对地疟疾,旧称“”,因其显著的皮肤上疼痛和较大的病人不可数而被人所熟知。目前为止,银屑病制剂已有多款药物的产品获批上市,多数以TNF、IL-23等为单一内源连续性。当年,我们也介绍了TyK2内源连续性病患银屑病的潜力新药Deucracitinib。本期将重点注意以IL-17A和IL-17F为内源连续性的获批新药Bimekizumab。
No.1 银屑病
银屑病(Psoriasis)是一种遗传学与生存环境合计同起到其但会的的免疫反应介导的慢连续性、复发连续性、泌尿系统、系统对地疟疾,具有病患困难、;也献身等基本特征。银屑病病人主要的原发连续性为皮肤上表面鳞屑连续性红斑或黑斑。根据《当中国银屑病诊疗读物(2018版)》当中流行病学样本,带入21世纪以来,必将银屑病存活率在0.47-0.5%。在全球连续性范围内,大约有3%的这群人受到银屑病的困扰,存活率随着所在地区当中纬度升高而呈现升高的趋势。
银屑病具有复杂的发病选项连续性,目前为止并不认为适应连续性免疫反应系统对的过份开启时是其发病选项连续性的整体。在病情发展的始自,还包括大脑皮层管状细胞但会、NK细胞但会等在内的免疫反应上皮细胞但会细胞但会因子(如IFN-α)并开启时髓样大脑皮层管状细胞但会(myeloid DC)。后者进一步新陈代谢IL-12和IL-23作用于T细胞但会分化和消除,进而导致关键因素瘙痒介质的转录和皮肤上破损。
目前为止,主要获批的药物免疫反应制剂仅有集当中于上述反复的关键因素环节,如针对TNF-α的阿达木肌肉注射(Adalimumab),针对IL-23的Guselkumab以及针对IL-17的苏金肌肉注射(Secukinumab)等。
目前为止,对于银屑病的临床诊疗始于假定其是否有关节疼痛。临床;也用制剂还包括:
可大制剂,如维生素D3衍生物、维A酸类药、糖皮质激素等;
系统对病患制剂,如甲氨蝶呤、等;
生物制剂,如依那西普(Etanercept)、阿达木肌肉注射(Adalimumab)等。
另外还有光疗等科学病患方式。
全球连续性银屑病制剂获批上市制剂当中,2020年销售额大于20亿美元的的产品信息如下:
No.2 IL-17A/F
红细胞但会细胞但会因子 17 (IL-17) 细胞但会因子后代由六种构造关的的细胞但会因子IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25) 和 IL-17F 第三组成。其当中,IL-17A 和 IL-17F 在连锁基因上合计同理解,关系甚为密不可分。IL-17R受体后代包涵五个受体亚基,IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和 IL-17RE,结合方式见上图。
本文注意的Bimekizumab药物IL-17A和IL-17F,二者仅有通过由IL-17RA和IL-17RC亚基第三组成的受体向下游发出接收机。进一步通过TRAF6-TAK-1开启时定格NF-κB、AP-1等接收机闭环。研究表明,IL-17A和IL-17F在银屑病第三组织当中过份理解。
在顽强抵抗细菌感染等正;也的生理情况下,IL-17A和IL-17F开启时上述接收机闭环,作出贡献上皮细胞但会趋化因子,动员当中连续性炎症但会并作用于产生抗菌肽来对抗感染。同时,作出贡献上皮细胞但会消除以顽强抵抗细菌感染。在银屑病当中,IL-17A/F的;也瘙痒和外伤愈合起到被慢连续性地过份开启时,导致角质形成细胞但会致病连续性的过份消除和皮肤上瘙痒牵涉到。
No.3 Bimekizumab
Bimekizumab是由UCB公司开发计划的一种人源化单克隆IgG1免疫反应,可选项连续性消除IL-17A、IL-17F和IL-17A/F异二聚体,从而可避免IL-17RA/RC受体核酸的开启时以及随后的瘙痒适配反应的牵涉到。与之外阻塞红细胞但会细胞但会因子-17A相比,同时阻塞IL-17A和IL-17F但会愈发有效地消除瘙痒牵涉到。
2021年8同月,Bimekizumab获EMA批准上市,用于病患适合接纳诱发病患的当中重度黑斑管状银屑病病人,成为首个获批病患银屑病的IL-17A/F药物。目前为止,FDA针对该药的NDA审批正在进行当中。
Bimekizumab已确定了3项III期抗病毒连续性,分别证实其银屑病强于艾伯维的TNF药物adalimumab(阿达木肌肉注射)、米勒的IL-12/IL-23药物ustekinumab(乌司奴肌肉注射)和特为的IL-17A药物secukinumab(苏金肌肉注射)。
Adalimumab对比
2018年1同月,一项随机、两条线分配、多当中心、实验组的III期抗病毒连续性(NCT03412747)在美国、澳大利亚等地开启,以指标Bimekizumab和Adalimumab对当中重度黑斑M-银屑病病人的。试验连续性的主要起始站为第16就有银屑病面积和严重程度指数(PASI)满分较曲率半径下降90%(PASI 90)以上,以及科学家整体指标得分(IGA)为0或1(表示病人皮肤上疼痛已全然消逝)的病人比例。
本次试验连续性合计扩及478名病人,158名病人每4周接纳一次Bimekizumab病患;161名病人先每4周接纳一次Bimekizumab病患,后改为每8周接纳一次;159名病人接纳Adalimumab病患。
试验连续性结果表明,第16周,Bimekizumab病患第三组当中有86.2%的病人拿到了90%以上PASI满分增加,显著强于Adalimumab病患第三组的47.2%(ARD,39.3%;95% CI,30.9-47.7;P
此外,部分Adalimumab病患第三组的病人在转为用作Bimekizumab病患后在PASI和IGA指标上注意到了显著增加。
根据公司公布的病人皮肤上特写,可以显著掩蔽到银屑病疼痛的显著增加。
在安全连续性多方面,试验连续性最;也见的过多惨案是上呼吸道感染、鼻腔链球菌病(主要为轻度或当中度)、糖尿病和过敏。Bimekizumab病患第三组鼻腔链球菌感染牵涉到率高于Adalimumab病患第三组。
Secukinumab对比
2018年6同月,一项随机、实验组、两条线的IIIb期抗病毒连续性(NCT03536884)在美国、澳大利亚、欧洲和加拿大开启,以相比较Bimekizumab和Secukinumab对当中重度慢连续性黑斑M-银屑病病人的。试验连续性主要起始站为第16就有,PASI满分比曲率半径安全检查时降低100%(PASI 100)的病人比例。
试验连续性合计动员743名病人,其当中373名病人扩及Bimekizumab病患第三组,370名病人被扩及Secukinumab病患第三组。试验连续性结果表明,第16周,Bimekizumab病患第三组当中有61.7%的病人拿到了100%PASI满分增加,显著强于Secukinumab病患第三组的48.9%(ARD,12.7%;95% CI,5.8-19.6;P
在IGA满分多方面,Bimekizumab病患第三组强于Secukinumab病患第三组但未拿到统计学差异。
在安全连续性多方面,Bimekizumab过多反应与Adalimumab对比试验连续性相似。除此以外的,Bimekizumab病患第三组(72例,19.3%)比Secukinumab病患第三组(11例,3.0%)愈来愈不免牵涉到鼻腔链球菌感染。
除银屑病外,Bimekizumab还有脊椎关节炎、强直连续性脊柱炎、银屑病连续性关节炎、溃疡连续性结肠炎等多个制剂处于临床阶段。期待Bimekizumab可以再度PK关的疟疾的定格制剂,为病人导致胜过的制剂选项。
参考资料
1. 当光华医学但会皮肤上连续性病学分但会银屑病专业委员但会. 当中国银屑病诊疗读物(2018正式版)[J]. 当光华皮肤上科Magazine, 2019
2. Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review. JAMA. 2020 May
3. Bimekizumab, a Novel Humanized IgG1 Antibody That Neutralizes Both IL-17A and IL-17F. Front Immunol. 2020 Aug
4. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr
5. Bimekizumab versus Adalimumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul
6. Bimekizumab versus Secukinumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul
7. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52-week, multicentre, double-blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet. 2021 Fe
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